褪黑素改善反应性复杂性夜间视觉幻觉

Liudmila Lysenko 1,✉, Sushanth Bhat 2   2018年4月1日

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5886448/

摘要

复杂性夜间视觉幻觉是指在入睡或夜间醒来时出现的生动、戏剧性且复杂的视觉幻觉，通常持续数分钟，并在光线增强后消失。这种幻觉可见于多种神经系统疾病，也可能出现在正常人身上。目前尚不清楚该病的最佳治疗方案。我们描述了三例复杂性夜间视觉幻觉患者，褪黑素显著改善了他们的症状。我们的报告表明，褪黑素可能是一种安全有效的治疗方法，可用于治疗这种罕见但常常令人痛苦和焦虑的疾病。

案例一

第一个案例涉及一位59岁的女性，她曾是一名警察。她没有明显的神经系统损伤，童年时期有焦虑症和梦游症病史（青春期时自行消失），并且童年时期遭受过严重的虐待。

20多岁时，她开始在半夜醒来时出现幻觉，通常是在睡了2到3个小时之后。这些幻觉包括看到房间里有人、床上有虫子，以及天花板上有狼蛛。有时，她在夜间光线昏暗的情况下去洗手间时，会看到类似的图像，以及一种佩斯利花纹（类似于透过薄纱蕾丝看东西）。她表示，看到这些图像时她完全清醒，这些图像持续数秒到数分钟，开灯后就会消失。有些图像似乎在移动，例如，一件婚纱漂浮在天花板下，而另一些图像则保持静止。

这些幻觉看起来非常真实，没有听觉或触觉上的伴随。虽然在病程早期，她偶尔会在入睡时出现听觉幻觉，例如听到脑海中响起一个词，但这些幻觉与视觉幻觉是分开发生的。这些幻觉与梦境无关。幻觉的发生频率在她一生中时而高时而低，并且会随着压力而加重；在就诊时，几乎每天都会出现。

起初，她会对这些幻觉感到恐惧，尖叫着从床上跳起来，完全清醒，有时还会因此受伤；后来她“习惯了”。在幻觉出现之初，她有周末大量饮酒的习惯，之后戒酒，但幻觉仍然存在。在幻觉最初出现时，她没有服用β受体阻滞剂，尽管大约在2.5年前，她因心悸开始服用普萘洛尔，每次40毫克，每日两次。她还服用文拉法辛，每日37.5毫克，用于治疗焦虑症。她没有明显的视觉障碍，2014年她接受了眼科检查，结果显示视野完整，双眼最佳矫正视力为20/30，患有干性角膜炎和双眼核性白内障，但未发现视网膜疾病或青光眼。

2015年，她因打鼾、睡眠时窒息/喘息以及白天嗜睡等症状接受了多导睡眠图（PSG）检查，结果发现患有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），呼吸暂停低通气指数（AHI）为5.9次/小时。她开始接受自动调节持续气道正压通气（CPAP）治疗，但她难以坚持使用；她放弃了使用，而且CPAP治疗并未改善她幻觉的频率或性质。几个月后，她开始服用褪黑素，每晚10毫克；这使她自述的睡眠时间从6.5小时增加到约7.25小时，夜间醒来的次数也从每晚4到5次减少到0到1次。服用褪黑素一周内，她注意到幻觉的频率（“减少了95%）和强度（现在只是偶尔会在天花板上看到静止的、模糊的图案）都显著改善。随后，她联合使用5毫克速释型（用于治疗幻觉）和5毫克缓释型（用于改善睡眠连续性）的褪黑素，幻觉几乎完全消失；目前这种疗效仍在持续。

病例2

第二个病例是一位45岁女性，患有糖尿病，无明显神经系统损伤。2009年，她通过多导睡眠图（PSG）诊断为中度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA，呼吸暂停低通气指数AHI为26.6次/小时），持续气道正压通气（CPAP）有效控制了她的打鼾和日间嗜睡。2013年，她开始服用比索洛尔治疗高血压。她没有视力方面的抱怨，今年早些时候的眼科检查显示双眼视力均为20/20，视野完整，无视网膜疾病或青光眼。

她自幼就有梦游和梦话/梦中尖叫的病史，现在每月发作2至5次，通常发生在前半夜，且常由压力诱发。她的同床伴侣也注意到偶尔会出现这种情况。

她睡眠时会踢腿，偶尔会出现梦境行为（她回忆起很久以前曾两次在睡梦中拳打脚踢，梦见自己打架并试图“制服敌人”）；然而，大多数情况下，她的异常睡眠行为与梦境无关。

她曾有偶尔的焦虑/抑郁史，但并未正式诊断为情绪障碍，也没有服用情绪稳定剂。2015年，在她仍然坚持使用CPAP治疗且多次依从性数据下载显示残余AHI值始终正常的情况下，她开始每周出现两到三次视觉幻觉，这与她的梦话/梦中尖叫不同，通常发生在半夜醒来时（通常在凌晨2点到3点之间），主要表现为蜘蛛从地板爬到墙上，爬到吊扇上，爬到传真机附近，爬到她的床上；她偶尔会伴有触觉幻觉（能“感觉到蜘蛛掉下来”）。幻觉持续数秒至1分钟不等（“一旦蜘蛛爬得太近或掉下来，幻觉就会消失”），且不受光线影响。她不确定自己是否始终完全清醒，但幻觉似乎非常真实。

之后，她开始服用每晚5毫克褪黑素，睡前20至30分钟服用。这使她自述的睡眠时间从5.5小时增加到6.5小时，夜间醒来的次数也从每晚2至3次减少到0至1次。开始服用褪黑素一周后，她报告说这些幻觉的频率显著降低（大约每周1至2次）。当她改用10毫克缓释剂型后，幻觉和梦话/梦叫都完全消失了；目前这种疗效仍在持续。

病例3

第三例患者为一名65岁女性，有社交饮酒史，无神经退行性疾病史。她于2012年开始服用美托洛尔100毫克，每日两次，用于治疗高血压。她曾因肾硬化、小动脉玻璃样变性和近乎完全的肾动脉狭窄而行左肾切除术。她无重大精神病史，也未服用任何精神类药物。她曾接受过双眼激光视力矫正和白内障手术。2017年的眼科检查显示，她右眼视力为20/50，左眼视力为20/70，但未发现视网膜疾病或青光眼。

2014年，她因夜间醒来时出现可怕的幻觉而导致失眠，病史长达3年。这些幻觉几乎每晚都会出现，而且非常复杂（比如看到房间角落里有狗或猫，蜘蛛和虫子在地板上和床上爬，淋浴喷头悬在头顶），并且与之前的梦境无关。幻觉持续时间不超过1分钟，随着光线增强或患者完全清醒而消失。这些幻觉没有听觉或触觉成分。这些幻觉令人焦虑，经常导致她突然惊醒，从床上跳起来。她否认有睡眠瘫痪或白天过度嗜睡的情况。

她还有梦游和梦境行为的病史；例如，她会梦到自己移动一幅画，而这幅画在早上真的被移动了。有时她会在房子的某个角落或厨房里醒来，手里拿着一把刀，刺向墙壁，并记得自己梦到试图“杀死虫子”。还有一次，她在睡梦中拆开了一盏灯，并回忆起梦见灯里有一只老鼠。由于她独居，无法提供更多关于异态睡眠的细节，尽管有几次来访的家人目睹她神情恍惚地起床。她只记得童年时有过一次梦游。

2016年初，她接受了无对比剂的脑部磁共振成像检查，结果正常。她没有任何视力方面的抱怨，并于2017年8月接受了眼科检查，结果显示右眼视力为20/50，左眼视力为20/70，双眼均有核性白内障，但无视网膜疾病或青光眼。

2014年初诊时，她接受了多导睡眠图（PSG）检查，被诊断为中度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）（呼吸暂停低通气指数AHI为20次/小时）；未记录到梦境行为，快速眼动睡眠（REM）期肌张力低下情况良好，但在REM睡眠期偶见周期性肢体运动。为了治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），她选择使用口腔矫治器，但由于感觉效果不佳（且未能改善幻觉或异态睡眠），她后来放弃了使用。

为了治疗幻觉和失眠，她于2014年开始服用褪黑素，每晚3毫克，但效果不佳。医生指导她注意睡眠卫生；她停止在床上看电视，避免

她调整了睡眠时间，并开始服用咖啡因。同时，她将褪黑素剂量增加到每晚 5 毫克，幻觉（减少到每月一到两次）和梦游症状都得到了显著改善。她自述的睡眠时间仍为每晚 9 小时，但她表示之前每晚三到四次的夜间醒来现象已经消失。由于最初出现晨起嗜睡的症状，褪黑素剂量被减回 3 毫克，但幻觉和梦游症状再次出现，因此她又开始服用 5 毫克褪黑素，并配合服用 5 毫克缓释片。尽管褪黑素总剂量较高，但晨起嗜睡的副作用并未复发，而且在这种治疗方案下，幻觉每月发生不超过三次。

讨论

多种疾病均可出现复杂的视觉幻觉，包括视力障碍（如查尔斯·邦内综合征，常见于黄斑变性、白内障、糖尿病视网膜病变、青光眼等）^2,3、脑干疾病（如脚间幻觉）、顶叶⁴和枕叶病变⁵、神经退行性疾病（如已治疗的帕金森病和未治疗的路易体痴呆）¹、癫痫⁶、精神疾病（如精神分裂症）⁷、药物使用（尤其是β受体阻滞剂和多巴胺能药物）、酒精和致幻剂使用^7,8。尽管大多数情况下，这些疾病引起的幻觉在白天和夜间均有发生（查尔斯·邦内综合征的幻觉倾向于在光线昏暗的环境下出现），但“复杂的夜间视觉幻觉”通常指的是仅在夜间或主要在夜间发生的幻觉，通常发生在突然醒来时。睡眠障碍；《国际睡眠障碍分类》第三版将其归类为异态睡眠。⁹ 发作性睡病-猝倒综合征中由于快速眼动睡眠入侵而出现的入睡幻觉和醒来幻觉可能是这种现象的一种变体，但与复杂的夜间视觉幻觉不同，它们通常伴有白天过度嗜睡、猝倒和睡眠瘫痪等症状。除了上述情况外，正常人也可能出现复杂的夜间视觉幻觉。既往尝试使用苯二氮卓类药物和三环类抗抑郁药治疗复杂的夜间视觉幻觉均告失败。¹

鉴于复杂的夜间视觉幻觉较为罕见，文献中对其描述甚少；在一项纳入12例患者的小型研究中，Silber等人¹指出，患者平均发病年龄在50岁左右，平均发作频率为每周4次。与我们的病例类似，他们发现幻觉主要表现为视觉幻觉（有时伴有无关的听觉幻觉），包括高度精细、有时甚至怪诞的人物和动物，且个体之间存在显著的刻板模式。他们还注意到女性患者较多；他们的11名患者均为女性。我们所有的患者也都是女性；然而，Silber等人的病例系列和我们的病例系列样本量都太小，无法就性别患病率得出明确的结论。与我们的患者一样，他们也注意到经常同时存在其他独立的睡眠障碍（梦游、梦话和梦境行为障碍，由快速眼动睡眠行为障碍[RBD]引起；我们的病例2患者有梦话、梦叫和梦游，可能还有梦境行为障碍）。目前尚不清楚我们的病例3患者是否真的患有RBD。尽管她描述了梦游和梦境行为，但根据多导睡眠图（PSG）结果，她并不符合无肌张力快速眼动睡眠（REM）的诊断标准，因此可能实际上患有非快速眼动睡眠期异态睡眠（在梦境中起床的行为提示了这一点）。然而，在我们以及Silber等人的病例系列中，患者通常完全清醒，并且能够完整地回忆起幻觉本身，这与他们的异态睡眠中回忆情况不稳定的情况不同。这表明，尽管复杂的夜间视觉幻觉可能与其他异态睡眠并存，但它本身也是一种独立的异态睡眠。

我们患者复杂夜间视觉幻觉的病因尚不明确。尽管我们的患者在神经系统检查中均未出现锥体外系体征（例如躯干或四肢齿轮样强直、静止性震颤或自主神经功能障碍或步态不稳），但幻觉可能是神经退行性疾病（例如路易体病）的首发症状¹⁰；我们的病例也可能属于这种情况，并且他们可能会发展为此类疾病的明显体征。因此，建议对所有出现幻觉的患者（无论其幻觉是夜间还是白天出现）进行系列神经系统检查。同样，尽管我们所有患者的神经系统检查均未发现局灶性体征，但仍应考虑其他可能性。

对于出现幻觉且临床表现提示皮质或脑干疾病的患者，应进行适当的神经影像学检查。对于疑似癫痫发作的患者，应进行脑电图（EEG）检查；我们所有三例患者均在标准多导睡眠图（PSG）检查中接受了脑电图检查（C3、C4、O1、O2），并在双侧胫前肌进行了肌电图（EMG）检查；其中两例患者（病例1和病例3）的电极配置包括颞叶脑电图导联（T3和T4）以及每侧上肢的额外EMG电极；所有患者均未记录到癫痫样活动。枕叶癫痫患者通常出现简单的幻觉（不成形的图像），这与我们的患者不同；虽然颞叶癫痫患者出现复杂视觉幻觉的病例罕见，⁶但这些幻觉往往局限于相关视野，¹¹并且除了夜间外，白天也会出现。事实上，我们患者的幻觉仅在夜间出现，与入睡或醒来相关，且与低光照环境有关，这使其与上述神经系统疾病中的幻觉截然不同。如前所述，这种模式可见于视力障碍患者，被认为是一种释放现象^2,3；然而，视力障碍相关的复杂夜间幻觉往往比我们患者的幻觉持续时间更长⁸。尽管如此，对于那些被认为视力障碍可能是复杂夜间视觉幻觉潜在病因的患者，进行视野和视力检查，并根据需要转诊至眼科/验光科仍然十分重要。我们所有的患者都接受了验光评估；虽然病例3的患者视力相对较差，但病例1和病例2的患者视野完整，视力良好（矫正屈光不正后）。需要注意的是，文献中曾有报道，部分患者虽然视力相对良好，但视觉通路其他部位存在病变，导致视野缺损，却出现类似查尔斯·邦内特（Charles Bonnet）的幻觉。^12,13

我们的患者均未主诉猝倒或睡眠瘫痪，尽管病例1和病例2的患者主诉白天嗜睡，但这被归因于潜在的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。然而，我们不能完全排除患者可能患有不伴猝倒的发作性睡病（或病例1中，因服用抑制快速眼动睡眠的抗抑郁药文拉法辛而导致猝倒症状得到缓解的发作性睡病）。由于患者除了幻觉本身（对褪黑素有反应）外没有其他明显症状，因此我们没有进行多次睡眠潜伏期测试（MSLT）来评估发作性睡病的可能性。但对于临床上高度怀疑发作性睡病的患者，应考虑进行此类评估。

我们两例伴有其他非幻觉性睡眠障碍的患者均患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）（病例2接受了CPAP治疗，病例3未接受治疗），这可能是引发这些事件的诱因，尤其考虑到他们没有儿童期睡眠障碍史；然而，OSA在这些患者的幻觉中究竟扮演了何种角色（如果有的话）尚不明确。据我们所知，目前尚无关于OSA与夜间视觉幻觉相关的报道，但在病例1和病例3中，患者未能坚持OSA治疗，这可能扰乱了他们的睡眠结构，导致频繁觉醒，从而在一定程度上增加了幻觉的发生频率。

噩梦也不太可能是幻觉的解释，因为我们的患者在完全清醒的状态下经历了幻觉，并且无法回忆起相关的梦境。尽管病例1的患者被诊断为焦虑症，病例2的患者主诉情绪功能障碍发作，但他们均无其他精神分裂症或精神病症状，且无日间幻觉；Silber等人¹的病例系列中也有一名患者被诊断为焦虑症，但焦虑症与复杂夜间视觉幻觉之间是否存在关联，以及这种关联的具体性质仍不清楚。

褪黑素治疗复杂夜间视觉幻觉的机制仍属推测。外源性褪黑素是一种众所周知的催眠剂和睡眠相位调节剂，荟萃分析表明，与安慰剂相比，它能适度缩短健康成年人的入睡潜伏期，提高睡眠效率，并延长总睡眠时间。¹⁴ 此外，一项研究发现，服用生理剂量褪黑素后，N2期睡眠有延长的趋势，而N3期睡眠有缩短的趋势，N1期和R期睡眠则不受影响。¹⁵ 这可能是褪黑素治疗由部分觉醒引起的异态睡眠（例如睡眠惊恐）的有效机制。

文献报道，褪黑素可引起睡眠呼吸暂停和梦游^16,17，这与我们对病例2和病例3患者的观察结果相似。然而，值得注意的是，关于褪黑素引起的睡眠结构改变的文献很少且相互矛盾¹²。同样，睡眠时间的增加和睡眠结构的改变可能是褪黑素对复杂夜间视觉幻觉产生反应的原因。开始服用褪黑素后，我们所有三名患者的夜间觉醒次数均减少，病例1和病例2的患者报告睡眠时间略有延长。对接受褪黑素治疗的复杂夜间幻觉患者进行基线和治疗后多导睡眠图（PSG）和活动记录仪评估的随机对照试验，可能有助于阐明这些关系。一个有趣的问题是β受体阻滞剂的使用与幻觉之间的关系；我们所有三名患者在其病史中的某个阶段都曾服用过β受体阻滞剂。已知β受体阻滞剂会抑制褪黑激素的分泌¹⁸；在Silber等人¹描述的病例系列中，三名服用β受体阻滞剂的患者在停药后幻觉完全消失，这提示内源性褪黑激素分泌受阻可能是导致复杂夜间视觉幻觉的原因之一。在我们报告的病例1中，幻觉出现于服用β受体阻滞剂之前多年，提示二者并无关联；但在病例2和病例3中，患者在开始服用β受体阻滞剂后出现幻觉，尽管继续服用β受体阻滞剂，但幻觉仍对褪黑激素有反应。近期一项研究表明，与安慰剂相比，短期每晚补充褪黑素可改善服用β受体阻滞剂的高血压患者的总睡眠时间、睡眠效率和入睡潜伏期。¹⁹ 因此，至少在服用β受体阻滞剂的患者中，夜间幻觉的发生可能是由于褪黑素抑制导致睡眠结构受损所致，而停用β受体阻滞剂或补充褪黑素可能有助于减轻幻觉。

总之，我们的病例系列研究描述了一项新的发现：褪黑素可能是一种相对安全、经济且易于获得的治疗夜间视觉幻觉患者的选择。然而，仍需开展大规模随机对照试验来验证我们的经验性观察结果。