日志

姜黄素治疗老年痴呆研究困境及其对策

已有 190 次阅读2017-5-21 17:49 |个人分类:中国| 姜黄素

姜黄素对海马内注射Aβ1-40后大鼠认知功能障碍的影响

《中国实用神经疾病杂志》2009年第9期 | 尹红蕾秦新月王运良韩冰耿爽杜明瑶解放军第148中心医院神经内科淄博255300 重庆医科大学附属第一医院神经内科重庆400016http://www.cqvip.com/qk/91146b/200909/30460394.html
摘要： 目的探讨姜黄素（curcumin）对Aβ1-40诱导的老年痴呆（Alzheimer’s disease,AD）大鼠认知障碍的影响及意义。方法将Aβ1-40微量注射至大鼠右侧海马,制作AD大鼠模型,干预组分为姜黄素低、中和高剂量治疗组,于建模后24h分别给予100、300、500 mg/（kg.d）二甲基亚砜（DMSO）溶解的姜黄素连续腹腔注射7d,假手术组、模型组大鼠分别腹腔注射500mg/（kg.d）二甲基亚砜,术后第9天进行定位航行和空间探索水迷宫试验分别检测大鼠的学习和记忆能力。结果与假手术组相比,模型组大鼠显示学习、记忆能力显著下降（P〈0.01）;与模型组分别对比,低、中、高剂量姜黄素干预后AD大鼠空间学习记忆能力明显改善（P〈0.05,P〈0.01,P〈0.01）。结论姜黄素有改善Aβ1-40诱导的AD模型大鼠空间学习记忆障碍的作用,中剂量组干预较其他2组更合适。

姜黄素可治疗老年痴呆

来源：治痴呆网　发布者：雨轩 2011-05-31 15:57

http://www.zhichidai.com/cure/zhiliao/7111.shtml

研究发现，咖喱和姜黄中存在的化学物质——姜黄素，能帮助免疫系统清除阿尔茨海默病（老年痴呆）患者大脑中的β淀粉蛋白碎片。这一结果将为治疗阿尔茨海默病提供新的方法，即利用具有消炎和抗氧化作用的姜黄素来加强自身免疫系统的功能。

研究人员从6位阿尔茨海默病患者和3位健康者的血样中分离出巨噬细胞。巨噬细胞穿梭于人的大脑和身体中吞噬废弃物，包括β淀粉蛋白。科研人员用姜黄素制成的药物对这些巨噬细胞进行24小时的培养，然后放到β淀粉蛋白中去，经姜黄素处理的3位患者的巨噬细胞吞噬这些废弃物的作用，较未经处理的其他3位患者的巨噬细胞强，而健康者巨噬细胞的吞噬作用没有发生变化。

姜黄素治疗老年痴呆研究困境及其对策

饶志方王婉钢程振玲王智涂静（华润武钢总医院武汉４３００８０）

http://www.zgys.org/ch/reader/create_pdf.aspx?file_no=15131821&year_id=2016&quarter_id=8&falg=1

摘要虽然老年痴呆病因及发病机制尚不清楚，但是许多体外、动物实验证明姜黄素能抑制导致老年痴呆发生的病理因素、保护脑神经。小样本、短期人体试验却显示姜黄素对于老年痴呆没有治疗作用。造成这个结果可能有３个原因：

第一，与动物大脑比较，人的大脑容量大、结构复杂。老年痴呆对人大脑的损害会更大，更全面，因此短期的临床试验可能无法显示效果。

第二，姜黄素可能只有预防而没有治疗老年痴呆的作用。

第三，姜黄素在脑内的血药浓度低，起不到治疗作用。

通过分析已经完成的人体试验，发现均为使用姜黄素粉末制成胶囊或者颗粒。由于姜黄素稳定性差、水溶性差、生物利用度低，因此试验结果不佳。只有使用脑靶向制剂，增加姜黄素脑内的浓度来进行长期的人体试验，才能确定姜黄素是否有治疗老年痴呆的作用。

老年性痴呆病中５０％～６０％为阿尔茨海默病，是一种多发于老年人、以近记忆障碍为主要临床症状，以老年斑、神经原纤维结为主要病理改变的进行退化性疾病［１］。２０１２年ＷＨＯ估计全球有３５６０万人罹患痴呆，每２０年患病人数将会翻番，到２０３０年将达到６６００万，２０５０年达１．１５亿人［２］。其病因及发病机制尚不清楚，众多研究者从不同角度提出了各种发病假说，如胆碱能功能低下假说、炎症或免疫假说、基因突变假说、淀粉样蛋白假说、氧化应激及兴奋性毒性假说、凋亡假说等。西药主要以抑制胆碱酯酶为主，中药以抗氧化为主［１～３］。姜黄素是一种从姜黄中提取的酚类化合物，为植物界较稀少的二酮类化合物［４］。

在印度，日常饮食调料咖喱的主要成分是姜黄素，其还用于一种叫阿育吠陀医疗实践，类似中医的草药按摩［５］。２０００年的一项研究显示，印度７０～７９岁的人群中老年痴呆的发病率比美国低４．４倍［６］。２００３年通过对比１０１０名６０～９３岁亚洲人的简易精神状态检查表（ＭＭＳＥ）发现，偶尔、经常吃咖喱的人比很少、从不吃的人得分高［７］。这些都提示姜黄素对老年痴呆有预防治疗作用，本文对姜黄素治疗老年痴呆的进展进行综述。

１姜黄素治疗老年痴呆的作用机制

脑缺血与老年痴呆有紧密联系，可能是疾病的始动因素［８］。一旦发生缺血性脑损伤，受损的神经元释放内源性配体，与小胶质细胞的Ｔｏｌｌ样受体２、４结合，激活小胶质细胞并大量释放炎性因子，从而加重脑损伤［９，１０］。体外实验表明，姜黄素可以抑制Ｔｏｌｌ样受体２、４，从而减少脑缺血时炎性因子的释放［１１］。

临床病理解剖发现，老年痴呆特征性病理改变为 β淀粉样蛋白沉积、Ｔａｕ蛋白过度磷酸化，这些病理改变导致患者认知改变、脑内胆固醇稳态异常［１２］。在体外ＳｗｅＡＰＰＮ２Ａ人神经细胞的试验中，标准的姜黄提取物ＨＳＳ８８８、姜黄素、去甲氧姜黄素可以减少２０％β淀粉样蛋白沉积作用［１３］。将标准的姜黄提取物ＨＳＳ８８８、四氢姜黄素喂养老年痴呆（转基因Ｔｇ２５７６）小鼠，然后用蛋白质印迹分析其脑匀液表明，与对照组比较，ＨＳＳ８８８、四氢姜黄素分别可以减少８０％、４７％的Ｔａｕ蛋白转化为肌纤蛋白［１４］。１５６６ｗｗｗ．ｚｇｙｓ．ｏｒｇ综述除此之外，姜黄素还有抗氧化作用、抗炎、提高认知和记忆力［１５，１６］，这些都对老年痴呆的治疗预防有一定作用。

２安全性

姜黄素脂质体急性喂养小白鼠，半数致死量（ＬＤ５０）超过２０００ｍｇ·ｋｇ－１；分别以１８０，３６０，７２０ｍｇ·ｋｇ－１姜黄素脂质体慢性喂养Ｗｉｓｔａｒ大鼠９０ｄ，大鼠未出现行为、视神经、体质量、饮食的异常［１７］。姜黄素、四氢姜黄素分别喂养老年转基因Ｔｇ２５７６小鼠，虽然四氢姜黄素在血浆中的浓度高于姜黄素，但是两者在脑内浓度分别为３，６μｍｏｌ·Ｌ－１，大体相当，两者的半数有效浓度（ＥＣ５０）分别为１．２、０．７０１μｍｏｌ· Ｌ－１［１８］。

３人体试验

３名有严重老年痴呆的患者接受了姜黄素粉末胶囊治疗１２周后，１名患者ＭＭＳＥ分值提高了５分，另外２名患者分值没有提高；在接受了１年的治疗后，这３名严重老年痴呆患者都能开始认识自己的家人，痴呆的症状没有加深［１９］。一项为期６个月的随机、双盲对照试验纳入３４例老年痴呆患者，试验组患者与食物一起口服１ｇ姜黄素粉末或者姜黄素类粉末胶囊，对照组口服安慰剂。所有患者每天口服１２０ｇ银杏萃取物，除了抗凝血药外，所有患者还继续服用入组以前治疗其他合并疾病的药物［２０］。

试验结果显示，对照组与试验组ＭＭＳＥ评分无差异；试验组血清中 β淀粉样蛋白４０（Ａβ４０）含量未降低，但维生素Ｅ含量显著提高（Ｐ＜０．０５）；试验中未发生不良反应。另一项临床研究中，３６名轻中度老年痴呆患者前２４周进行随机、双盲、安慰剂对照试验，后２４周进行非盲试验。试验结果显示，姜黄素对于老年痴呆患者没有明显效果［２１］。而一项纳入了６０例没有老年痴呆的健康老人（６０～８５岁）的随机、双盲、对照试验中，口服４００ｍｇ姜黄素固态脂质颗粒。与对照组相比较，姜黄素能显著改善没有老年痴呆的健康老人的持续注意力、记忆力［２２］。

４结论

一系列的体外、动物实验均能证明姜黄素对于老年痴呆的治疗作用，然而人体试验大部分都显示阴性结果。造成这个结果可能有３个原因：第一，与动物大脑比较，人的大脑容量大、结构复杂。老年痴呆对人大脑的损害会更大，更全面，因此短期的临床试验可能无法显示效果。第二，造成老年痴呆的淀粉样蛋白假说认为，基因缺陷直接或间接改变淀粉样蛋白前体（ＡＰＰ）表达或蛋白酶解过程，从而影响淀粉样蛋白聚集稳定性的病理综合征［２３］。然而，许多抗淀粉样变性的治疗方法对于老年痴呆疗效不大，有学者认为改变这一病理过程只能预防而起不到治疗作用［２４］。同时，姜黄素的临床前试验更多地显示，其是神经保护剂或者抑制剂［１５、１６、２５、２６］，没有显示出其能对神经或者基因有逆转作用。这些结果可能提示，姜黄素能改进老年人的认知状态，而对于老年痴呆患者却作用不大，即姜黄素可能只有预防而没有治疗作用。第三，姜黄素吸收性差，肝脏、肠道代谢快［５、２７］，所以血浆浓度很低，能通过血脑屏障的药物浓度更低。

５改善姜黄素体内吸收的对策

到目前为止，没有临床试验证明姜黄素能治疗老年痴呆。但已经完成的人体试验都是用姜黄素粉末制成胶囊或者颗粒进行的，姜黄素在体内迅速代谢为葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物、二氢姜黄素、四氢姜黄素及六氢姜黄素，而二氢与六氢又转化为四氢姜黄素，有研究证实姜黄素稳定性差（见光易分解）、水溶性差、生物利用度低［２８］，因此，简单地将姜黄素粉末制成胶囊、颗粒治疗效果不佳，只有使用脑靶向制剂，增加姜黄素脑内的浓度来进行长期的人体试验，才能确定姜黄素是否有治疗老年痴呆的作用。即使最后没有治疗作用，仅仅只有预防作用，但是由于老年痴呆当前并没有非常好的治疗药物，预计其经济效益也是很大的。

５．１纳米粒

纳米粒药物输送系统主要是将药物包封于亚微粒中以调节释药速度、增加生物膜的透过性、改变体内分布和提高生物利用度。现在又出现了固体脂质纳米粒，这是一种新型纳米粒给药系统，其以固态类脂为载体，将药物包裹于类脂核中制成固态胶粒。这两种剂型靶向制剂中应用很多［２９，３０］。有学者利用聚乙二醇聚乳酸两嵌段共聚物和ＰＶＰ包封８０ｎｍ左右的姜黄素纳米粒。在３个月内通过灌胃给药于老年痴呆Ｔｇ２５７６小鼠，结果表明，姜黄素纳米粒比安慰剂对照组显著提高了小鼠的记忆能力；药物动力学研究也发现纳米粒有效提高了姜黄素脑部ＡＵＣ和滞留时间［３１］。Ｈｅ等［３２］制成姜黄素脂质立方液晶纳米粒，小鼠口服这种制剂后，姜黄素吸收符合一室模型，与姜黄素原粉比较，生物利用度提高３９５．５６％。

5．２纳米结构脂质载体

纳米结构脂质载体（ＮＬＣ）是将固体脂质和空间上不相容的液体脂质在一定温度下混合制备得到的纳米给药系统，其具有物理稳定性高、载药量大、毒性低等优点，还可以提高药物的生物利用度、降低药物的用量以及具有靶向性作用［３３］。Ｍｅｎｇ［３４］研制了用乳铁蛋白修饰ＮＬＣ的姜黄素制剂（ＬＦＮＬＣ）。与一般的姜黄素ＮＬＣ比较，姜黄素ＬＦＮＬＣ通过老年痴呆小鼠血脑屏障的累积率高２．７８倍；提高脑内毛细血管内皮细胞的浓度高１．３９倍。

５．３鼻腔给药

鼻黏膜上皮下层有丰富的毛细血管、静脉窦等，使药物能迅速经鼻黏膜给药后直接进入血液循环而发挥治疗作用［３５，３６］。Ｃｈｅｎ用泊洛沙姆４０７、泊洛沙姆１８８制成了温敏型姜黄素鼻用原位凝胶，本品在大脑、小脑、海马、嗅球中的药物靶向效率分别是静脉给药的１．８２，２．０５，２．０７，１．５１倍［３７］。

虽然上述３种脑靶向制剂都能增加姜黄素在脑内浓度，但是笔者认为由于鼻腔给药能够容许的药物量有限，给药后药物会很快扩散，同时胶凝过程对药物也会产生影响，因此临床使用会有些限制。

参考文献

１蒋勤．中药抗氧化剂治疗老年痴呆症［Ｊ］．中国药师，２００６，９（８）：１５６７中国药师２０１６年第１９卷第８期ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｉｓｔ２０１６，Ｖｏｌ．１９Ｎｏ．８９６６９６７

２周舒艾君，王华丽，吕晓珍，等．阿尔茨海默病的药物经济学研究［Ｊ］．中华神经科杂志，２０１３，４６（９）：６３３６３６

３申芳芳，赵根详，张建明．老年痴呆症药物治疗概况［Ｊ］．中国药师，２００６，９（８）：７６２７６４

４王云山，张洪，张晓春．姜黄素醇质体体外透皮及其稳定性研究［Ｊ］．中国药师，２０１４，１７（１０）：１６４０１６４１